Cevira: Cevira fase IIb er en suksess!

[Snøffelen]

Jeg har tatt litt av på HO-forumet, saann utpaa en fredagskveld, hvis noen oensker aa lese. Vi her på aksjeforumet ser jo ut til aa ha brukt vaare siste skillinger, saa på tide aa spre det glade budskap. Paa tide naa at noen tar tak i aksjekursen og sender den opp!

[Medisinmannen]

Har du tatt av Snøffelen? Det er bra! For min egen del så har jeg ikke tatt av enda. Jeg er svært fornøyd med Cevira resultatet, men jeg tror ikke dette får noen effekt på kursen før en avtale. Jeg tror det er Hexvix og Cysview som avgjør kursutviklingen de neste seks månedene og kostnadsutviklingen. Jeg er også mer og mer overbevist om at Photocure trenger en ny toppleder.

[Medisinmannen]

Hvis man forsøker å "måle" interessen for Cevira på nettet så er interessen minimal. Hestdal når ikke frem når han skal formidle.

[Snøffelen]

Foerst bare en liten digresjon;for det ser ut til at ogsaa Pfizer maa kunne sies aa vaere interessert i Cevira, basert paa dette:

 

http://www.pfizer.co.th/eng/KnowMaladyDetail.aspx?KlId=30

 

Men saa til det jeg egentlig hadde paa hjertet, og det er denne linken som vi ble ganske oppgloedde av i summer:

 

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/lsm.22041/abstract

 

Og resultatene (abstractet) fra den:

 

We included eight patients with CIN1, 23 with CIN2, and 36 with CIN3. Treatment was well tolerated. HAL 40 mM with 3-hour application turned out to be the most-effective group with 67% (10/15) complete response rate. The combined complete and partial response for patients with CIN2 was 83% (20/24).

 

For det vi stusset paa den gang var jo at de plutselig hadde inkludert CIN3 her. Men saa viste det seg at dette var nok tideligere studier, fra noen aar tidligere.

 

Fra disse resultatene ser man at Cevira hadde best effekt paa CIN2, og man forstaar derfor at CIN2 (og CIN1) ble valgt i studie-oppsettet. Helt sikkert fordi man oensket stoerst mulig sannsynlighet for aa lykkes i de kliniske studiene (gaper man over for mye kan det felle selv et saa godt produkt som Cevira.

 

Men man ser ogsaa at naar 67% i den beste dosegruppen faar "complete respons", saa maa noedvendigvis det ha vaert noen med CIN3 ha faatt full respons, saerlig naar det er over halvparten av de i studiet har CIN3, og ikke alle med CIN2 fikk full respons, totalt sett (faktisk fikk 20 av 24 complete eller partial respons). Selv om man ikke kan loese ut likningen fullstendig fra disse tallene er CIN 3 resultatene mest sannsynlig ikke langt bak CIN2.

 

Men det som er interessant med dette er at dette er mest sannsynlig gjort uten Sangentia-enheten, og paa litt diverse doser. Selv med god innsikt i kjemi er jeg ikke helt sikker på hvor mange % 40mM er. (krever litt jobb, utregninger og antagelser for faa det til).

 

Det interessante spoersmaalet er da hvor god complete respons Cevira 5% med sangentia-enheten ville gitt paa CIN3 pasienter. Det er ikke sikkert det er 95%, men mest sannsynlig ikke veldig langt unna.

 

Og dette er noe jeg er meget sikker paa at interessenter ser.

 

Fase kommer selvsagt til å bli kjoert paa 5% Cevira og med samme primary (og secondary) endpoints som i fase IIb. Og kanskje med noen mindre forandringer. Og det er sikkert lurt for aa faa produktet paa markedet.

 

men naar produktet kommer paa markedet saa vil det vaer en aapenbar mulighet aa ogsaa proeve paa CIN3-pasienter, og heller sende inn en sNDA, eller noe.

 

Cevira er altsaa utviklet seg til aa bli et kinder-egg dette.

 

1. CIN2 (CIN1 pasienter

2. HPV clearance paa 83 % for HPV 16 og 18 (som jo stod for 70% av krefttilfellene)

3. En soleklar oppsjon paa aa utvikle en ny og viktig indikasjon; CIN3,som jo er regelrett kreft.

 

Man kan banne paa at alle interessenter ser alle disse 3.

[Medisinmannen]

Det må være en grunn til at de ikke ønsket å utvikle Cevira for CIN3 og risikoen blir for stor å ta med CIN3 i fase III studiet når dette ikke var med i fase IIb studiet. Det hadde vært fantastisk å få med CIN3, men da må Photocure være meget sikker på at det vil fungere.

[Snøffelen]

Jeg hverken haaper eller tror at de tar med CIN3 i fase III studiet. Dessuten er det ikke grunnlag for aa gjoere det naar det ikke er dokumentert noe om det i fase IIb (og i alle fall en stor risk som ingen kommer til aa ta)

Det viktigste er aa faa produktet paa markedet naa. Det skjoenner selvsagt Photocure, og ogsaa den nye partneren.

 

Men, naar produktet foerst er paa markedet saa kommer garantert legene til aa bruke det for CIN3 ogsaa. For det er den enkelte lege som bestemmer, og er ansvarlig for den medisinske behandlingen pasienten faar.

Ofte kan jo problemstillingen vaere motsatt, at det er et problem at et preparat brukes utenfor godkjent indikasjon. I foelgende artikkel kan man les litt om dette (paa norsk):

 

http://tidsskriftet.no/article/1997250/

 

"Legemiddelindustriforeningen (LMI) mener det er viktig og riktig at leger kan benytte et medikament som ikke er godkjent i de tilfellene den godkjente behandlingen ikke dekker pasientens behov, men er bekymret for økonomisk, ikke- medisinsk motivert bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon."

 

For CIN3 vil det selvsagt finnes godkjente alternativ, men det kan jo vaere omfattende inngrep.

 

Som en liten fotnote i linken over synes jeg det var interessant at:

"Begge forfatterne er ansatt i Legemiddelindustriforeningen (LMI). Elen Høeg har aksjer i PhotoCure ASA og PCI Biotech."

Tydlig at de med litt innsikt ikke satser på de samme aksjene som flertallet på HO-forumet.

 

Og man vil kunne starte aa tenke paa CIN3 naar Cevira er paa markedet (for bekjempelse av CIN2 (CIN1/2) og HPV 16 og 18. Bare det er nok til aa gjoere Cevira til blockbuster.

 

Men som sagt ligger den en helt klar oppsjon for en fremtidig partner paa aa bruke den kunnskapen ikke-godkjent bruk av leger vil fremskaffe. Og paa grunnlag av det kunne kjoere et fase III studie med lav risiko for aa feile.

 

Tenkte jeg skulle faa tak i den aktuelle publikasjonen i morgen, og vil selvsagt informere om hva som står der.

Edited desember 16, 2012 by Snøffelen

[Medisinmannen]

Da forstår jeg hva du mener.

 

Dette gjelder forsåvidt Cysview også. Leger i USA bruker Cysview også til etterkontroll (repetivt bruk) selv om produktet ikke er godkjent til dette formålet.

[Snøffelen]

Saa at Merlin hadde postet en link til FOF sin pre-Cevira-evaluering.

 

http://publish.fondsfinans.no/PHO3Q12update231112.pdf

 

Naa vet vi jo resultatet av fase IIb og ogsaa FOF sitt syn paa den; opp 15 kroner.

 

Det jeg imidlertid stusser paa er at FOF har gaatt ned 10 kroner fra pre-Q2-vurderingen sin fra 12 august paa 67 kroner til 57 kroner paa pre-Cevira, slik at nettoen bare blir 5 kroner opp til 72 kroner, om man legger til de 15 kronene.

Naa kan man jo spoerre seg hvorfor de har gjort det slik, men sammenligner man med preQ2 saa ser man at de er ned fra 12 til 8 kroner for Hexvix, fra 14 til 11 kroner på cash, og fra 2 til 1 på outstanding cash for Metvix.

Cashdelen er sikkert OK, skjoenner ikke helt at det utestaaende for Metvix halveres men OK.

 

Men at Hexvix naa bare skulle være verdt 8 kroner per aksje, uten at det sies annet at Cysview fortsatt er i startfasen, synes jeg er litt underlig.

Kanskje jeg er litt "konspiratorisk anlag". Men det begynner aa staa om mye naa, og at FOF gearet opp kjoepene til 35 000 sist uke, og at det ser ut til at andre enn FOF selv staar for innkjoepene, fremstaar for meg som et forsoek pa aa "stoevsuge" markedet mens kursene ennaa er ultralave.

 

Kan jo selvsagt vaere at Hexvix-salget har skuffet enda mer. men det tror jeg ikke. I saa fall maa styret serioest vurderes Hestdal sin CEO-rolle, og ogsaa Deardordf sin innsats.

[Snøffelen]

"Tenkte jeg skulle faa tak i den aktuelle publikasjonen i morgen, og vil selvsagt informere om hva som står der."

 

Har fått tak i en papirutprint av artikkelen, og vil "redegjøre" for den i kveld, selvsagt med mine egne kommentarer :0))

[Snøffelen]

I publikasjonen

 

«Photodynamic Therapy of Cervical Intraepithelial Neoplasia and Human Papillomavirus (HPV) Infection With Methylaminolevulinate and Hexaminolevulinate – a Double-Blind, Dose-Finding Study” av Phillipp Soergel, Gunn Fallaas Dahl, Mathias Onsrud og Peter Hillemann

Av 17. Mai 2012 saa var resultatene:

 

“We included eight patients with CIN1, 23 with CIN2 and 36 with CIN3. Treatment was well tolerated, HAL 40 mM with 3-hour application turned out to be the most effective group with 67% (10/15) complete response rate. The combined complete and partial response for patients with CIN2 was 83%(20/24)

 

Og saa over til det som er nytt av opplysninger fra publikasjonen:

 

«This study was carried out between September 2006 and October 2009 at Oslo University Hospital (Ullevaal) Norway and University Hospital of Hannover, Germany”

 

Og det ser ut til CIN3 ble utelatt fra de kliniske studiene av en tilsynelatende god grunn:

 

“In overall of the 92 patients there seemed to be a marked improvement of the response in patients with CIN1/2 compared to patients with CIN3. Patients with CIN1/2 treated with a short application of time of 3 hours showed the most favorable response with 52% (15/29) complete response compared to 26% (8/31) in the patients with CIN3”

 

Men det jeg synes er interessant her er jo at dette opplagt ble gjort UTEN Sangentia-enheten (2006-2009). For hvis vi tar snitt-tallene for alle doser, 52% for CIN2 og 26% for CIN3 saa er det et godt hopp til fase IIb-resultatene for beste dose, 5% Cevira for CIN2 = 95%. Og det er ikke urimelig aa tro at de 26%ene for CIN3 også kunne ha oekt med de samme 43 prosentpoengene til 69%, og det «klinisk relevante området: Fra Hans Peter Bøhn sin 3Q12-rapport:

 

“Interviews with gynaecologists and health insurers have confirmed they regard a

complete response in the range of 60% - 70% in CIN1/CIN2 patients as valuable

and clinically relevant. A similar view is taken by potential license partners. Thus,

if PHO is able to match or improve this in the Phase IIb trial we may well have a

winner on our hands»

 

Vi vet jo svaret fra CIN2 5%Cevira 95%, og hvem vet hva CIN3 kunne ha blitt med Sangentia-enheten. Saerlig naar man kan lese foelgende i publikasjonen:

 

«Overall, patients with low to moderate-grade disease (CIN1/2) responded better compared to patients with carcinoma in situ (CIN3). This is in contradiction to Soergel et al. [10] who reported 50% response (5/10) with CIN2 and 71% (5/7) with CIN3, but the number of patients were small and the study employed a slightly different design. In this study 37% of the patients in complete response received two treatments, suggesting the need for multiple treatments in some patients”

Og det er jo interessant, mildt sagt. At CIN3 i dette studiet var bedre enn CIN2 «bortforklares» med at de trengte 2 runder med PDT-behandling!!

Saa vidt jeg husker saa var jo ogsaa faseIIb-studiet oppsatt med 2 runder. Altsaa har Photocure kjoert ultraforsiktig i fase IIb med kun CIN2, og 2 runder (= garantert aa passere hinderet). Men det dette viser at man har en god del aa gaa paa opp fra de 26%ene, med både Sangentia-enheten og 2 runder. Når vi ser at de klarte 95% med CIN2 med optimale valg, saa tror jeg ikke CIN3 vil vaere langt unna med samme behandlingsregime.

 

Og det er jo rimelig at CIN3 trenger kraftigere lut en CIN2. En slags analog er Metvix. Der er det anbefalt med 2 runder for ekstra hissige tilfeller. Maa jo selvsagt vaere samme prinsipp for Cevira.

 

Og som vi vet saa er jo dose og safety allerede bestemt. Og resultatene der anskaffet fra CIN2-pasienter gjelder selvsagt for CIN3-pasientene også. (CIN3 er jo alvorligere enn CIN2 og kravet til safety og dose kan ikke vaere strengere enn for CIN2, satt paa spissen gjelder samme prinsipp som at det ikke er greie bivirkninger aa miste haaret og bli groenn i trynet av hodepinetabletter, men det er greit for kreftmedisin)

 

Og hovedpoenget mitt er fortsatt at de ikke noedvendigvis trenger aa kjoere CIN3 i fase III, men at for en eventuell partner saa tilsier de fantastiske 95% complete response for CIN2 i fase IIb en helt klar mulighet for at CIN3 kan komme inn i det klinisk relevante omraadet med Sangentia-enheten og rett dose.

Og det er det som er den 3dje saken i kinderegget Cevira for vaar kommende partner. Jeg regner med at Photocure selger det inn slik, og at den nye partneren ser det. For de har vel fulgt med, og maa ha blitt veldig positivt overrasket ov faseIIb-resultatene, og spoersmaalet om CIN3 maa ha vaert ryggmargsrefleks naar de sa 95% complete respons.

 

Det staar selvsagt mange flere detaljer i papirutgaven, bare spoer om dere lurer paa noe!

[Snøffelen]

Ingen synspunkt eller kommentarer paa mitt siste innlegg?

[Medisinmannen]

Jeg falt av stolen Snøffelen og har akkurat karret meg opp igjen. Dette er rett og slett sensasjonelt godt nytt:

 

Sitat Snøffelen og Bøen: "

"“Interviews with gynaecologists and health insurers have confirmed they regard a

complete response in the range of 60% - 70% in CIN1/CIN2 patients as valuable

and clinically relevant. A similar view is taken by potential license partners. Thus,

if PHO is able to match or improve this in the Phase IIb trial we may well have a

winner on our hands»

 

Vi vet jo svaret fra CIN2 5%Cevira 95%, og hvem vet hva CIN3 kunne ha blitt med Sangentia-enheten."

 

Med andre ord så ligger resultatet 60-70% høyere enn et akseptabelt resultat for både , fagpersoner i form av gynekologer, forsikringsselskap og lisenspartnere!!

 

Man trenger egentlig ikke å tilføre så mye mer og jeg har dessverre ikke tid til så mye mer heller. Takk for denne utrolige informasjonen Snøffelen og jeg har et juleønske om at Cevira artikkelen på Wikipedia blir oppdatert med denne informasjonen og med litt informasjon på andre relevante sider om Cevira...

[Snøffelen]

Var litt stille fra deg noen dager Medisinmannen, og jeg var så oppkavet av FOF sin "95% complete respons" at jeg i går sprang opp på medisinsk bibliotek og fikk tak i artikkelen. Og klarte ikke holde meg, da det var litt stille he på aksjeforumet, så jeg har skrevet masse interessant på HO-forumet, om akkurat dette. Du bør ta deg en titt!

[Medisinmannen]

Du må ikke stresse sånn i tillegg til alt julemaset...

 

Det hjelper godt på troen på selskapet når en får slike opplysninger og nå er jeg snart i modus for å håpe på lavere kurs....

[Snøffelen]

Foer fase IIb studiet ble presentert saa tippet jeg foelgende om resultatet av studien:

 

«Naar det gjelder utsiktene for Cevira fase IIb studiet saa har vi jo allerede en god indikasjon paa hvordan det ender. Den 15. mars tidligere i aar saa kom jo feasibility-studiet der 13 pasienter fikk testet ut Cevira med Sangentia-enheten. Resultatet var jo 70% full respons og 20% partiell respons. Naa var jo det litt rart med 13 pasienter, men det ser ut til at de har rundet av til naermeste 10%. Med andre ord så var det nok 9 personer med full respons, og mer rett med 3 enn 2 personer som fikk partiell respons. Med andre ord fikk 1 av 13 pasienter ingen respons (og rett regnet 92% fikk partiell eller full respons)
Saa til poenget; det mest sannsynlige utfallet av fase IIb-studien er jo at resultatene fra feasibility blir repetert, dvs primary endpoint. Det som blir spennende er jo utfallet av den repeterte behandlingen (secondary endpoint) for de 30%ene som fikk partiell eller null respons. Det kan vaere alle muligheter fra at
1. Ingen repsons paa behandling nr 2 slik at totalen blir 70% med full respons.
2Tilsvarende for nr 2 som nr 1, dvs 70% +70% av 30% dvs 91% med full respons, totalt.
3 Foerste behandling har en positiv effekt på neste rund slik at sluttresultatet blir mer enn 91%
Saa alt fra 70% til 95% anser jeg som sannsynlig.»

 

Og resultatet laa helt i toppen av hva jeg trodde naar fondsfinans, skrev foelgende i en mail til sine kunder (i følge Merlin på HO-forumet):

«The data showed an efficacy (complete response rate) stronger than seen in the previous Cevira trials, particularly in patients with moderate precancerous changes (CIN2). The complete response in this group was 95% on Cevira vs 57% with placebo in the highest dose group.”

Et helt fantastisk resultat. Men det er 2 saker som «skurrer» eller som jeg ikke skjoenner helt.

1. Ved tidligere presentasjoner så har Photocure brukt ordene «complete» og «partial», slik at jeg har forstaatt terminologien som at: «response rate» = «complete response rate» + «partial response»
2. Det andre er (om Fondsfinans sin konklusjon er rett) at «complete respons» for Placebo paa CIN2 i saa fall skulle ligge paa 57%. Synes det virker hoeyt for eksempel sammenlignet med feasibility studiet som ga 70% «complete response» (og 20% «partial response)

Photocure skrev jo sin Cevira-presentasjon at:

Overall response* in CIN2 patients;

*Combination of histology, cytology and HPV

 

Og jeg synes “Overall response” rimer mer paa «complete response rate» + «partial response» enn paa bare «complete response». Ogsaa hvis man ser hvordan Hans Peter Bøhn definerer «complete response rate» og «partial response» i sin 3Q12 rapport:

Before treatment After treatment Response rating

CIN1 / Virus+ CIN1 or better / Virus- Complete

CIN2 / Virus+ CIN1 or better / Virus- Complete

CIN2 / Virus+ CIN2 / Virus- Partial

 

Her er «complete» definert som baade en nedgang i «CIN-gradering» og «clearance of virus», mens «partial» er definert kun som «clearance of virus». Og de til sammen passer jo fint inn med Photocure sin egen definisjon paa «Combination of histology, cytology and HPV».

 

Regner man en slik definisjon saa faller i alle fall den hoeye placbo-responsen paa plass når man vet at:

 

http://en.wikipedia.org/wiki/Cervical_intraepithelial_neoplasia

 

“However most CIN spontaneously regress. Left untreated, about 70% of CIN-1 will regress within one year, and 90% will regress within two years.^[7] About 50% of CIN 2 will regress within 2 years without treatment”

 

http://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus

 

“Most HPV infections are cleared up by most people without medical action or consequences. The table provides data for high-risk types (i.e. the types found in cancers).”

 

Og dessuten saa staar det at for kvinner saa vil foelgende prosentdel vaere kvitt viruset av seg selv (som nevnt over) etter gitte tidsrom:

8 maaneder: 50%, 12 maaneder: 75% og 18 maaneder: 97%.

 

Med andre ord saa er det fullt mulig at Fondsfinans har rett naar de bruker «complete respons» og at det gjelder at det er 95% for Cevira 5% og 57% for Placebo.

 

Jeg synes bare begrepsbruken er litt UKLAR OG FORVIRRENDE.

 

Og skulle det være slik at Fondsfinans tuller (hvilket jeg egentlig ikke tror naar man vet bakgrunn og kompetanse til Hans Peter Boehn), så kan det jo hende at Photocure har underkommunisert hvor gode resultatene egentlig er, fordi:

 

Andelen av «complete response» i Cevira-gruppen maa forventes aa vaere hoeyere, relativt sett, i Cevira5%-gruppen, enn i Placebogruppen.

 

Det kan i Placebo gruppen forklares med naturlig resesjon av baade HPV og CIN. Og siden HPV har den hoeyeste naturlige resesjonen (12 måneder: 75%),og definisjonen til Hans Peter Boehn på «complete» og «partial» saa blir det riktig aa bruke resesjons-prosenten i CIN2-gruppen naar man skal beregne forventet andel av «complete» i de 57%ene for Placebo; About 50% of CIN 2 will regress within 2 years without treatment.

 

Fra ovenstaaende data ville jeg i saa fall tippe at det vil for eksempel være (35-40%) + (22-17%) =57% som «complete» + «partial» = response i placebogruppen, men det for eksempel ut fra mine antagelser kunne vaere fra (80-95%) + (15-0%) for Cevira 5%.

 

Og i saa fall vil Photocure ha «underkommunisert» resultatet, i alle fall ovenfor den jevne investor som bare ser paa forskjellene i Placebo-gruppen og Cevira-gruppen.

 

Naar alle disse «bekymringene» er luftet er det ogsaa viktig å ha fokus på rett sted, og antar det som er mest sannsynlig; at Hans Peter Boehn ikke roter så staar det følgende interessante opplysning i linken

 

http://en.wikipedia.org/wiki/Cervical_intraepithelial_neoplasia :

 

“Progression to cervical carcinoma in situ (CIS) occurs in approximately 11% of CIN1 and 22% of CIN2. Progression to invasive cancer occurs in approximately 1% of CIN1, 5% in CIN2 and at least 12% in CIN3”

 

Og et viktig poeng/antagelse i den sammenheng er at «de CINene» som det slutt blir kreft av overveiende sannsynlig ikke er blant de som har en naturlig resesjon av HPV eller CIN (men blant de som ikke har det).

Derfor er det differansene mellom Placebo (57%), Cevira5% (95%) og totalen (100%) som er interessant.

 

For å gjøre eksempelet, og regningen, litt enklere later jeg her som at Placebo hadde 50% (og ikke 57%) complete response.

Gitt den antagelsen så er det slik at ved 75% complete response for Cevira 5% så vil antall kreft-tilfeller for CIN2 halveres fra 12% til 6% , ved 90% complete response vil gi en 80% reduksjon (fordi differansen mellom Placebo (50%) og Cevira(90%) er 80% av differansen mellom Placebo og 100%).

 

Og det vil også si at 95% gir en 90% reduksjon (fra 12% til 1,2%), og at 99% complete response vil gi en 99% reduksjon (12% til 0,12%) av krefttilfeller, selvsagt gitt at antagelsen min er korrekt, og at alle med CIN2 bruker Cevira.

 

Med andre ord vil det vaere en enorm helseoekonomisk fordel aa ta i bruk Cevira.

 

Ble mye rart dette, men haaper noen gidder/tar seg tid til aa lese og kommentere!

[Snøffelen]

Saan til info vil jeg bare legge til at:

 

"Most doctors and researchers agree that CIN 2 and 3 should be treated. The aim of treatment is to remove the abnormal area, while causing as little damage as possible to surrounding healthy tissue"

 

og at:

 

"Often, cells showing CIN 1 will return to normal without any treatment at all. If your colposcopist decides not to treat these minor changes, they’ll arrange for you to have further screening tests|. This is to make sure that any further changes that may occur are quickly recognised."

 

http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Testsscreening/Cervicalscreening/TreatingCIN.aspx

[Snøffelen]

Bare saa til info, det er et laaangt innlegg postet den i dag den 22. desember påsiden foran. Innlegget over er bare en parentes.

[Snøffelen]

Postet den på HO-forumet også siden folk her muligens har tatt juleferie